לא כל התרופות זהות (גם אם מנגנון פעולתן דומה)
- פרופ' יהודית אהרון פרץ
- אין תגובות
מכתב תשובה לסקירה שיטתית של קוקריין, שעוררה דיוני סוערים לגביה
מה נאמר בסקירה השיטתית של קוקרייין?
ב-16 באפריל 2026 פורסמה סקירה שיטתית[1] בקוקריין[2] (Cochrane), המאגדת נתונים מ-17 ניסויים אקראיים (בהם השתתפו יותר מ-20,000 נבדקים), של כל התכשירים שבחנו במסגרת מחקרית את השפעת הטיפול בנוגדנים חד שבטיים כנגד עמילואיד[3].
מחברי הסריקה טוענים כי נוגדנים חד-שבטיים המכוונים לפינוי משקעי עמילואיד מהמוח לחולים במחלת אלצהיימר בשלב מוקדם מניבים יתרונות מובהקים סטטיסטית אך מינימליים קלינית (דהיינו יעילות קוגניטיבית ותפקודית מזערית) ומעלים משמעותית את הסיכון ל ARIA (במיוחד לבצקת מוחית).
מחברי הסקירה מטילים ספק הן בנושא המשמעות הקלינית של התוצאים הקוגניטיביים-תפקודיים והן בהקשר לשיטות מחקר בהם השתמשו החוקרים במחקרים השונים שנסרקו. הם גם תוהים, האם תוצאות המחקרים מוכיח כי להשפעה הצנועה יחסית של הטיפול יתרון משמעותי על מהלך המחלה ומצבו התפקודי של המטופל, במיוחד כאשר שוקלים מנגד את הסיכונים שבטיפול (בצקות ודימומים מוחיים).
המחברים אף מעלים ספק בדעה הטוענת לתפקידו המרכזי של החלבון עמילואיד בתהליכים הפתולוגים המובילים לנזק מוחי במחלת אלצהיימר וטוענים כי "סילוק מוצלח של עמילואיד מהמוח אינו מוביל להשפעה קלינית משמעותית במטופלים עם ליקוי קוגניטיבי קל או דמנציה קלה עקב מחלת אלצהיימר".
—————
[1] הסקירה השיטתית המלאה מופיעה כאן, והנה גם מראה המקום שלה:
Nonino, F., Minozzi, S., Sambati, L., Del Giovane, C., Baldin, E., Bassi, M. C., De Santis, C., Gonzalez-Lorenzo, M., Vignatelli, L., Filippini, G., & Richard, E. (2026). Amyloid-beta-targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database of Systematic Reviews. https://doi.org/10.1002/14651858.CD016297
[2] Cochrane Library היא אוסף של מאגרי מידע ברפואה ובמקצועות בריאות נוספים, המסופקת על ידי ארגון Cochrane וארגונים אחרים. בבסיסה נמצא אוסף ה-Cochrane Reviews, מאגר של סקירות שיטתיות (Systematic Reviews) ומטא-אנליזות המסכמים ומפרשים את התוצאות של מחקרים רפואיים.
[3] נוגדנים מיוצרים על ידי הגוף כהגנה מפני מחלות. ניתן לייצר אותם גם במעבדה לצורך שימוש כטיפול רפואי. נוגדנים נגד עמילואיד נועדו להתמקד בחלבוני העמילואיד הגורמים למשקעים (פלאקים) במחלת אלצהיימר ולסלק אותם מהמוח. הם מוגדרים כ-"חד-שבטיים" (monoclonal) משום שהם מתמקדים אך ורק בחלבוני עמילואיד. סילוק חלבוני עמילואיד מהמוח עשוי להאט את התקדמות מחלת האלצהיימר
האם למרות זאת יש נוגדנים נגד עמילואיד שהוכיחו יעילות?
לקנמאב (Lecanemab) ודוננמאב (Donanemab) הם נוגדנים חד-שבטיים (Monoclonal antibodies) נגד החלבון עמילואיד המאושרים על ידי ה-FDA, הרשויות האירופיות (EMA) הרשויות היפניות (JMA) ומשרד הבריאות הישראלי, לטיפול בחולים מאובחנים כסובלים ממחלת אלצהיימר בדרגת חומרה של ירידה קוגניטיבית מתונה (Mild cognitive impairment) או דמנציה בדרגת חומרה קלה. דהיינו מחלה תסמינית בשלבים מוקדמים. הטיפולים ניתנים בעירוי תוך ורידי.
אלו שתי התרופות היחידות, עד כה, שהוכיחו יעילות בהאטה בהידרדרות הקוגניטיבית והתפקודית, כאשר הן ניתנות בשלבים מוקדמים של המחלה. מדובר בהאטה מתונה, אך משמעותית מבחינה סטטיסטית,
במחקר לקנמאב Lecanemab)) הודגמה האטה של 27% בהידרדרות הקוגניטיבית והתפקודית לאחר 18 חודשי טיפול. האטה זו הוערכה כשוות ערך לעיכוב של כ-4–5 חודשים בהתקדמות המחלה לאורך תקופה של 18 חודשים. נתוני המשך (36 חודשים) הדגימו כי התועלת מתמידה.
במחקר דוננמאב (Donanemab) הודגמה האטה של 36% בהידרדרות הקוגניטיבית והתפקודית באוכלוסייה עם רמות טאו (tau) נמוכות עד בינוניות (תת קבוצה במחקר). ההאטה בהתדרדרות התמידה אצל המשתתפים שטופלו (במשך 3 שנים), בהשוואה לקבוצת השוואה תואמת גיל ואבחנה שלא טופלה.
ומה לגבי הבטיחות של נוגדנים אלה?
הטיפול בשתי התרופות טומן בחובו סיכונים לפגיעה ברקמת המוח (תופעות לוואי). שינויים אלו בד"כ קלים, ניתנים לזיהוי בבדיקות דימות ( Amyloid related imaging abnormalities-ARIA), וכאשר האבחון מוקדם, הינם הפיכים בטיפול מתאים, ואינם מותירים נזק מוחי קבוע. המעקב מבוצע בבדיקות MRI מוח חוזרות, בעיקר בששת החודשים הראשונים לטיפול.
רגישות למתן העירוי (עם הנוגדנים) היא תופעת לוואי נוספת, המתרחשת בד"כ בתגובה לעירויים הראשונים.
אז מה סקירת קוקריין מפספסת?
לאחר בחינת שיטות העבודה בסקירת Cochrane, דעתנו היא כי מסקנותיה אינן מסתמכות על עיבוד נכון של נתונים מחקריים קיימים.
הנחת היסוד המחקרית/טיפולית לפיה סילוק עמילואיד-בטא ישנה את מהלך המחלה, הניעה פיתוח תכשירים רבים של נוגדנים חד-שבטיים לאורך שני העשורים האחרונים. למרות שכל התכשירים הללו מכוונים לעמילואיד-בטא, התכשירים נבדלים באופן בו הם מעובדים בגוף, במינונים הנדרשים לטיפול יעיל, באתר בחלבון העמילואיד עליו הם פועלים, במידת הפינוי העמילואיד מהמוח ובהשפעה הקלינית.
מבין הניסויים הקליניים עד כה, רק התכשירים לקנמב ודוננמב הפחיתו את עומס העמילואיד בקרב המטופלים אל מתחת לסף המוגדר כ-"חיובי לעמילואיד" בבדיקת PET, והוכיחו יעילות בהאטת ההידרדרות הקלינית בהשוואה לפלצבו. לכן, הכללת תוצאות כל המחקרים בקבוצה אחת, אלו שהדגימו פינוי יעיל של עמילואיד ואלו שכלל לא הדגימו פינוי עמילואיד, כאלו שהובילו לשיפור קליני וכאלו שלא, מוהלת ומשבשת להבנתנו הסקת מסקנות משמעותית.
הדבר נכון גם כאשר בוחנים את שיעור תופעות הלוואי. על אף שהמחברים מדווחים על עלייה קטנה בסיכון לשיעורי ARIA, הנתונים בסקירה מאגדים שיעורים נמוכים שנצפו בתרופות שהשפעתן על עומס העמילואיד מועטה או אפסית עם שיעורים גבוהים שנצפו בניסויים בלקנמאב ודוננמאב, התכשירים היחידים עד כה שהוכיחו יעילות קלינית. ברור מאליו כי פרשנות על יעילות ובטיחות כל התכשירים הפועלים כנגד החלבון עמילואיד כקבוצה, בלא התייחסת להבדלים בין התכשירים השונים מטשטשת את ההבדלים בין הטיפולים השונים.
לסיכום
כאשר בוחנים האם תכשיר יעיל קלינית – יש לברר האם הטיפול הועיל משמעותית למטופל. האטה מתמשכת בקצב ההידרדרות, גם אם היא מתונה, עשויה לעכב התדרדרות לשלבים של אובדן העצמאות, הגברת התמיכה הנדרשת והצורך בטיפול מוסדי-סיעודי. עבור המטופלים והמטפלים שלהם, האטה בקצב המחלה בד"כ משמעותית.
אנו מצטרפים לדעתם של רופאים וחוקרים המטפלים בחולים הסובלים ממחלת אלצהיימר מכל העולם וטוענים כי אין להסכים עם מסקנותיה של סריקת Cochrane – הן בהקשר לתפקיד חלבון העמילואיד במחלת אלצהיימר, והן בהקשר ליעילות הקלינית של הטיפול בנוגדנים חד שבטיים. המסקנות המתבקשות הן כי יש לבחון יעילות ופרופיל תופעות לוואי של כל תרופה בנפרד, ואין להסיק מסקנות מקיבוץ ממצאים של תכשירים שונים שמנגנון פעולתם ויעילותם שונים מהותית.
מסקירת Cochrane לא ניתן להסיק כי חלבון העמילואיד אינו משחק תפקיד בפתולוגיה של מחלת אלצהיימר. לעומת זאת, כן ניתן להסיק כי מנגנון הפעולה שונה בין תרופות. עד כה רק תרופות שהובילו לסילוק משמעותי של עמילואיד מהמוח הוכיחו יעילות קלינית. מובן כי יש תמיד לברר האם הטיפול יעיל ומועיל, לשקול את תופעות הלוואי ולנסות להימנע מהן ו/או לטפל בהן בדרך היעילה ביותר.
מה עוד חשוב לדעת?
- מומלץ להיוועץ ברופא מומחה במחלות הגורמות לדמנציה לפני החלטה על טיפול ייעודי בנוגדנים מונוקלונליים.
- מרפאות ייעודיות לברור וטיפול תרופתי ולא תרופתי לירידה קוגניטיבית, דמנציה ומחלת אלצהיימר פועלות בבתי החולים הציבוריים הגדולים בישראל.
פרופ' יהודית אהרון-פרץ היא יו"ר הועדה המדעית המייעצת של עמותת עמדא ורופאה בכירה במכון לשבץ המוח וקוגניציה, הקריה הרפואית, רמב״ם. בעבר, מנהלת המכון לנוירולוגיה קוגניטיבית.
