הנחיות קליניות לטיפול בדמנציה 2021 לחצו כאן

מאת פרופ' יהודית אהרון-פרץ, פרופ׳ רמית רבונה

עם העלייה בתוחלת החיים, מספר הסובלים מירידה קוגניטיבית ודמנציה עולה בהתמדה.

דמנציה מתארת מצב קליני, בו אובדן קוגניטיבי ו/או שינויים בהתנהגות גורמים להתדרדרות תפקודית בחיי היום יום. דמנציה עלולה להיגרם מסיבות שונות, לרוב כתוצאה מתהליכים ניווניים-דלקתיים ברקמת המוח ו/או נזק מצטבר לכלי הדם המוחיים. עדיין לא קיים ברוב המוחלט של החולים הסובלים מדמנציה, טיפול היכול להביא להחלמה או הפסקה מוחלטת של ההתדרדרות בתפקודים הקוגניטיביים והתנהגותיים. במיעוט של המקרים דמנציה נגרמת כתוצאה מתהליכים זיהומיים, דלקתיים, חיסוניים הפוגעים ברקמת המוח. אבחנה נכונה וטיפול מהיר במקרים אלו עשוי להוביל למהלך הפיך והחלמה מושלמת. אבחנה רפואית נדרשת על מנת להבחין בין הגורמים השונים לירידה הקוגניטיבית ולשינויים ההתנהגותיים, לזהות מצבים העלולים להחמיר לקות קוגניטיבית והתנהגותית ומצבים שבטיפול נכון יהיו הפיכים.  

מבין המחלות הגורמות לדמנציה, מחלת אלצהיימר היא השכיחה ביותר ואולם אינה היחידה. מרבית התרופות הקיימות היום ייעודיות לחולים הסובלים ממחלת אלצהיימר. תרופות לטיפול במחלות נוספות הגורמות לדמנציה נמצאות עדיין בשלבי מחקר.

מחלת אלצהיימר מסתמנת תחילה לרוב בירידה בזיכרון. בהמשך מתווספים ליקויים בתפקודי השפה ובהתמצאות, הפרעות התנהגות, קשיי תכנון וכשלים בקבלת החלטות. בהדרגה מתווספים קשיים בתפקודי היום יום. מבחינה פתולוגית המחלה מאופיינת במשקעי חומר חלבוני, עמילואיד-בתא, הנאגר בקליפת המוח ויוצר את ה"פלק" שסביבו מרוכזים שלדי תאי מוח הרוסים ותאים דלקתיים. בנוסף נוצרים סבכים נוירופיברילריים ("טנגלס") הנגרמים כתוצאה משקיעת החלבון טאו כשהוא מזורחן ביתר, במשקעי עמילואיד סביב כלי הדם  ובאיבוד תאי מוח. תהליכים אלו פוגמים ביכולת תאי המוח לתקשר ביניהם ולעבד מידע הנחוץ לתהליכים קוגניטיביים והתנהגותיים תקנים.

במוחם של מרבית האנשים הסובלים מדמנציה (עקב מחלת אלצהיימר או פתולוגיה ניוונית אחרת), ניתן להדגים משקעים של חלבונים פתולוגיים נוספים למשקעי עמילואיד וטאו. לרוב קיים גם נזק לכלי הדם. ההסתמנות הקלינית משקפת בדרך כלל את מכלול הפתולוגיה המוחית.

הטיפולים למחלת אלצהיימר, הקליניים והמחקריים, המוצעים היום מבוססים על הידע לגבי הפתולוגיה המוחית הנרקמת במשך שנים וגורמת נזק לתאים ומחסור בחומרים האחראיים על מעבר מידע (נוירוטרנסמיטרים) בין תאי המוח. התהליכים הפתולוגיים מופיעים שנים רבות לפני שמסתמנת ירידה קוגניטיבית ואינם מלווים בהכרח בהסתמנות של דמנציה. החוקרים מעלים תקווה כי בעתיד ניתן יהיה לאתר את הגורמים לפתולוגיות המוחיות השונות בשלבים מוקדמים ולהציע טיפול עוד בטרם נגרם נזק לרקמת המוח.

כיוון שהגורם (או הגורמים) למחלת אלצהיימר (ולמחלות נוספות הגורמות לירידה קוגניטיבית ודמנציה) אינו ברור, וכיוון שהפתולוגיה המוחית במרבית מחלות הדמנציה  הינה משולבת הגישה הטיפולית היום כוללת  צעדי מניעה וטיפול לגורמי סיכון ידועים, ואיזון נזקים הנגרמים עקב שיבוש פעילות המוליכים העצביים. לאחרונה מוצע טיפול המנסה לאזן פתולוגיות מוכרות (משקעי חלבונים ברקמת המוח).

איזון גורמי סיכון:

גורמי סיכון למחלות כלי הדם כגון, יתר לחץ דם, רמת שומנים גבוהה וסוכרת, מוכרים כגורמי סיכון למחלת אלצהיימר, למחלות כלי הדם במוח ומניחים כי גם למחלות נוספות הגורמות לירידה קוגניטיבית ולדמנציה. טיפול נכון במחלות אלו  עשוי לדחות ואולי אף למנוע פתולוגיה בכלי הדם המוחיים והסתמנות דמנציה. פעילות קוגניטיבית ופיזית, כ 150 דקות בשבוע, עשויות לדחות גם כן את הסתמנות המחלה.

טיפול בתסמינים הנוצרים כתוצאה מירידה ברמת הנוירוטרסמיטרים (מוליכים עצביים) 

טיפולים אלו מכונים טיפולים סימפטומטיים כיוון שהם מטפלים בתסמינים  הקליניים ואינם משנים בד"כ משמעותית את מהלך המחלה.
הטיפולים הסמפטומטיים  למחלת אלצהיימר כוללים טיפולים המאדירים את המערכת הכולינרגית, טיפולים המוסתים את המערכת הגלוטמטרגית וטיפולים בהפרעות התנהגות.

תרופות המאדירות את המערכת הכולינרגית

תפקידם של חלק מתאי העצב הנפגעים במחלת אלצהיימר לספק עצבוב כולינרגי לקליפת המוח. בבעלי חיים נמצא כי עצבוב זה משפיע על תהליכי ריכוז וזיכרון. החומר המופרש בקצות העצבים הכולינומימטיים קרוי אצטיל-כולין. במחלת אלצהיימר נגרם מחסור באצטיל כולין המחמיר עם התקדמות הדמנציה. התרופות דונפזיל (אריצפט, אסנטה, ממוריט, דונפזיל), ריבסטיגמין (אקסלון בקפסולות ובמדבקות (וגלנטמין (רמיניל) מעלות את רמת האצטיל כולין במוח על ידי עיכוב פירוקו.  אאצטיל כולין מתפרק באופן טבעי על ידי זרז הקרוי אצטיל-כולין אסטרז. התרופות  הנ"ל המעכבות זרז זה וקרויות לכן מעכבי אצטיל כולין אסטרז. תופעות הלוואי המשותפות לתרופות אלו כוללת בחילות, הקאות שלשולים והזעת יתר ותלויות בדרך כלל במינון. עליה הדרגתית במינון ו/או החלפה למעכב אחר או לתכשיר הניתן בדרך שונה, לדוגמה מדבקות, מועילים במניעתן. במחקרים קליניים הודגמה הטבה בתפקודי הקשב, הריכוז והזיכרון בחולי אלצהיימר מטופלים. השפעת התרופות כשנתיים ולעתים יותר. הטיפול עשוי לדחות את הצורך באשפוז החולה במוסד סעודי. יעילות מתונה של תכשירים אלו הוכחה גם בחולים הסובלים מדמנציה וסקולרית ובדמנציה עקב גופיפי לוי. מעכבי אצטילכולין אסטראז מאושרים בישראל לטיפול במחלת אלצהיימר בלבד, כלולים בסל הבריאות ונמכרים תחת שמות מסחריים שונים.

תרופות המוסתות את פעולת הגלוטמט

ממנטין (ממוקס, אביקסה, נמדה, אקסורה). ממנטין מעכב של הקולטנים ל NMDA ובולם את ההשפעה הפתולוגית של עליית רמת גלוטאמט על תפקוד תאי המוח. גלוטמט הכרחי לקיום תהליכים קוגניטיביים בכלל ולמידה וזיכרון בפרט ואולם כאשר ריכוזו עולה מעבר לנחוץ, הוא הופך לרעלן, הורס תאי מוח ומשבש את תפקודם. ממנטין מווסת את רמת הגלוטמט מבלי לפגוע בפעילותו הנדרשת לתהליכי למידה וזיכרון. בניסויים קליניים בבני אדם, נמצא כי טיפול  בממנטין מאט את ההתדרדרות הקוגניטיבית ומשפר את ההפרעה ההתנהגותית בחולים הסובלים מדמנציה בדרגת חומרה בינונית עד קשה. תופעות לוואי נפוצות: כאבי בטן, שלשול, אי שקט. התרופה אינה כלולה בסל הבריאות. הקופות משתתפות חלקית במימון התרופה, בדרך כלל באמצעות הביטוחים המשלימים .

תרופות לאיזון פתולוגיות מוכרות  במחלת אלצהיימר

אלה פועלות לעיכוב והפחתת הצטברות החלבונים עמילואיד וטאו. התרופה הראשונה שאושרה ע"י  ה FDA האמריקאי היא אדולהם (Aducanumab). התכשיר אושר בתהליך מואץ. עדיין בשימוש במסגרת מחקר.

התרופה לקואמבי (Lecanemab) אושרה ע"י ה FDA האמריקאי במהלך רגיל והפכה לתרופה הראשונה, מבין התרופות החדשות, הנחשבות כמשנות את מהלך המחלה, המאושרת לשימוש בחולים מאובחנים כסובלים ממחלת אלצהיימר. התוצאות הקליניות של המחקרים שבדקו את יעילות התרופות הדגימו השפעה קלינית קטנה ואולם משמעותית סטטיסטית, בחולים שטופלו בשלבים מוקדמים של המחלה. טיפולים אלו לא עצרו  את התקדמות המחלה ולא החזירו יכולות קוגניטיביות שאבדו ואולם, הצליחו להאט את הירידה הקוגניטיבית והתפקודית במהלך חודשי הטיפול. התרופות הן נוגדנים מונוקלונליים כנגד החלבון עמילואיד ביתא ומקטינות משמעותית את ריכוזו במוח. יעילות התרופות במחלות אחרות הגורמות לדמנציה לא נבדקה. תופעות לוואי נפוצות במהלך הטיפול התרופתי כללו בצקת מוחית, שחומרתה הקלינית בד"כ הייתה קלה ודימומים קטנים ברקמת המוח. דווח כי שני חולים שטופלו במקביל בתרופות נוגדות קרישה נפטרו כתוצאה מדמום מוחי והחוקרים העריכו כי סביר שסיבוך זה קשור לטיפול בתרופות הנ"ל בחולים מטופלים בנוגדי קרישה.

תרופות אלו אינן מאושרות לטיפול בישראל ואינן כלולות בסל הבריאות.

תרופות נוספות המפחיתות את ריכוז החלבונים עמילואיד ו/או טאו ו/או נלחמות בתהליכים דלקתיים הנגרמים במוחם של החולים מצויות בתהליכי מחקר.

דוננמב (Donanemab): ב 17 ביולי 2023 פרסמה חברת  Eli Lilly  את תוצאות מחקר
TRAILBLAZER-ALZ 2 שמצא כי בחולים מאובחנים כסובלים ממחלת אלצהיימר בשלביה הקליניים הראשוניים, טיפול בדוננמב מקטין במידה משמעותית סטטיסטית את ההתדרדרות הקלינית במהלך 76 שבועות הטיפול. הדוננמב הוא נוגדן מונוקלונלי כנגד צברי הבתא עמילואיד. נכון להיום, תכשיר זה לא אושר לשימוש קליני ע״י ה FDA האמריקאי ו/או ע״י משרד הבריאות בישראל.

תרופות מרשם ותוספי מזון    

מיצוי מעלי הצמח גינקו בילובה: לגינקו בילובה השפעה מיטיבה על מערכת המוליכים העצביים. בישראל רשום התכשיר Egb761- צרבונין, תמצית מדודה ואיכותית של עלי הצמח גינקו בילובה, כתרופת מרשם למצבים של ירידה קוגניטיבית במבוגרים. החומר בטוח יחסית לשימוש. דווח על נטייה לדמם. צרבונין אינה כלולה בסל הבריאות בישראל. ניתן לרכוש תוספי תזונה של הצמח גינקו בילובה ללא מרשם.

פוספטידיל–סרין phosphatidylserine : משווק בישראל כתוסף תזונה.  נבדק במספר מחקרים במבוגרים עם תלונות קוגניטיביות, בנבדקים עם ירידה קוגניטיבית קלה ובאלו אשר אובחנו עם דמנציה. בחלק מהמחקרים נמצא שיפור קל בביצועים במבחנים קוגניטיביים ובתפקודי יום-יום. החומר בטוח יחסית לשימוש.

פוספטידיל-סרין אינו כלול בסל הבריאות בישראל.

נכון להיום, היעילות הקלינית של תוספי מזון נוספים לא נבדקה.

תרופות לטיפול בתסמינים נפשיים והתנהגותיים 

תסמינים נפשיים והתנהגותיים כגון דכאון, אדישות, מחשבות שווא, הזיות, אי שקט, חרדה ועוד,  שכיחים מאד בכל סוגי הדמנציה ולעתים קרובות אף מקדימים את הירידה בזיכרון או בתפקודים קוגניטיביים אחרים. תסמינים אלו יכולים להיות תוצאה של גורמים שונים, המחלה עצמה, התגובה הרגשית למחלה, גורמים סביבתיים (כמו התנהגות הקרובים), מחלה נוספת (כמו דלקת בדרכי השתן), כאב, אי נוחות ושעמום.  הקו הראשון בהתמודדות עם תסמינים אלו אינו תרופתי וכולל בירור אופן ההסתמנות (בהדרגה או באופן אקוטי), בדיקת המצב הבריאותי והסביבתי של המטופל ובירור הגורמים העשויים להעצים או להפחית את התסמינים. התרופות  הקיימות פותחו ברובן עבור מחלות אחרות. בחולים הסובלים מדמנציה, תרופות אלו פחות יעילות ועלולות לגרום לתופעות לוואי. יש לשקול את השימוש בהן רק לאחר שמוצו דרכי הטיפול הלא תרופתי ולשקול את הנזק הפוטנציאלי העלול להיגרם למטופל למול סבלו של המטופל והשלכות התנהגותו על מערכת התמך.

להלן התייחסות ספציפית לטיפול התרופתי בסוגים השכיחים של הפרעות ההתנהגות בדמנציה, או אלו הגורמות למצוקה הגדולה ביותר.

טיפול תרופתי בדיכאון בחולים עם דמנציה: מחקרים שבוצעו עד כה בחולים הסובלים מדיכאון במהלך מחלות הדמנציה אינם תומכים חד משמעית בטיפול  באמצעות תרופות אנטידכאוניות. כמו כן, אין מספיק מידע על משך הטיפול האופטימלי. ההחלטה על התערבות תרופתית צריכה להתבסס על חומרת הדיכאון, מצבו הבריאותי של המטופל, תרופות אחרות שנוטל והתסמינים הדכאוניים הבאים לידי ביטוי אצלו/ה.

אפשרויות הטיפול התרופתי באי שקט בחולי דמנציה כוללות תרופות אנטידכאוניות, תרופות אנטיפסיכוטיות (כגון ריספרידון, אולנזפין וכד') או תרופות הרגעה ממשפחת הבנזודיאזפינים (כגון לוריוון או ואבן). תרופות אלו יעילות לעיתים אולם כרוכות בסיכון (נפילות, הגדלת סיכון למוות או אירועים מוחיים, החמרת המצב הקוגניטיבי), ולכן יש לשקול את השימוש בהם כנגד התועלת הצפויה. לאחרונה אושרה התרופה האנטיפסיכוטית רקסולטי ( Brexipiprazol) לטיפול במצבי אי שקט בחולים הסובלים ממחלת אלצהיימר. הכללים והשיקולים החלים על שאר התרופות האנטיפסיכוטיות בחולים עם דמנציה תקפים גם לגביה.

קנביס: משרד הבריאות אישר לאחרונה את הטיפול בקנביס רפואי (תכשירים עשירים ב CBD ולא ב THC) בחולים עם דמנציה הסובלים מהפרעות התנהגות קשות שלא הגיבו לטיפולים המקובלים. התימוכין לטיפול זה הם מעטים ומבוססים על מחקרים מעטים וקטנים.

הפרעות שינה: על אף היעדר תימוכין בספרות לשימוש בתרופות שינה בחולים עם דמנציה, בפועל, נעשה לעיתים קרובות שימוש בתרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים (לדוגמה בונדורמין), משפחות אחרות (לדוגמה זולפידם), מלטונין, תרופות אנטיפסיכוטיות (לדוגמה סרוקואל) או תרופות אנטידכאוניות (לדוגמה מירו). טרם ההחלטה על הטיפול התרופתי בהפרעות שינה יש לוודא שאין סיבה אחרת להפרעת שינה (לדוגמה קוצר נשימה בגין אי ספיקת לב) או היעדר היגיינת שינה (שינה מרובה במהלך היום).  

הרשום מעלה מהווה תמצית בלבד ואינו יכול לשמש תחליף לאבחנה
או בחירת הטיפול המתאים ע"י הרופא המטפל.
אזהרה! כל התרופות חייבות במרשם רופא!