טיפול תרופתי במחלת האלצהיימר

הנחיות קליניות לטיפול בדמנציה 2021 לחצו כאן

הגורמים להתדרדרות קוגניטיבית ודמנציה עדיין אינם ברורים. במרבית המקרים דמנציה מסתמנת, כאשר הנזק המצטבר לרקמת המוח חמור וגורם לאובדן התפקודים הקוגניטיביים. מכיוון שתאי המוח בדרך כלל אינם מסוגלים לחדש את עצמם, דמנציה מתארת לרוב תהליך חשוך מרפא. כיום עדיין אין טיפול יעיל לריפוי מחלות הדמנציה. ואולם, למרות שאי אפשר לרפא דמנציה, וגם לא לעכב משמעותית את ההתדרדרות שלה לאורך זמן, קיימים טיפולים היכולים למתן ולהאט את התסמינים הקליניים.   

הגישה הטיפולית המקובלת כוללת  

א. צעדי מניעה וטיפול בגורמי סיכון ידועים. ראה הרחבה בסעיף שמירה על בריאות המוח ומניעת דמנציה.

ב. טיפול סימפטומטי בלקויות הקוגניטיביות, בתסמינים הנפשיים ובהפרעות ההתנהגות. טיפול סימפטומטי הוא טיפול שאינו משפיע על גורמי המחלה אלא על התסמינים שלה. 

ג. טיפולים המשפיעים על גורמי המחלה ומשנים את מהלכה. 

ד. טיפולים לא תרופתיים, טיפול במטפלים.

תרופות סימפטומטיות: המטפלות בתסמינים הקוגניטיביים, הנפשיים והתנהגותיים  

תרופות לטיפול בתסמינים נפשיים והתנהגותיים 

תסמינים נפשיים והתנהגותיים, כגון: דיכאון, אדישות, מחשבות שווא, הזיות, אי שקט, חרדה ועוד, שכיחים מאד בכל סוגי הדמנציה, ולעתים קרובות אף מקדימים את הירידה בזיכרון או בתפקודים קוגניטיביים אחרים. תסמינים אלו יכולים להיות תוצאה של גורמים שונים – המחלה עצמה, התגובה הרגשית למחלה, גורמים סביבתיים (כמו התנהגות הקרובים), מחלה נוספת (כמו דלקת בדרכי השתן), כאב, אי נוחות ושעמום. הקו הראשון בהתמודדות עם תסמינים אלה אינו תרופתי וכולל בירור אופן ההסתמנות (בהדרגה או באופן אקוטי), בדיקת המצב הבריאותי והסביבתי של המטופל ובירור הגורמים העלולים להעצים או להפחית את התסמינים. התרופות הקיימות פותחו ברובן בעבור מחלות אחרות. בחולים הסובלים מדמנציה, תרופות אלה פחות יעילות ועלולות לגרום לתופעות לוואי. יש לשקול את השימוש בהן, רק לאחר שמוצו דרכי הטיפול הלא תרופתי, ולשקול את הנזק הפוטנציאלי העלול להיגרם למטופל למול סבלו ולמול השלכות התנהגותו על מערכת התמך.

להלן התייחסות ספציפית לטיפול התרופתי בסוגים השכיחים של הפרעות ההתנהגות בדמנציה, או אלו הגורמות למצוקה הגדולה ביותר.

טיפול תרופתי בדיכאון בחולים עם דמנציה: מחקרים, שבוצעו בחולים הסובלים מדיכאון במהלך מחלות הדמנציה, אינם תומכים חד משמעית בטיפול באמצעות תרופות אנטי-דכאוניות. כמו כן, אין מספיק מידע על משך הטיפול האופטימלי. ההחלטה על התערבות תרופתית צריכה להתבסס על חומרת הדיכאון, מצבו הבריאותי של המטופל, תרופות אחרות שנוטל והתסמינים הדכאוניים הבאים לידי ביטוי אצלם.

אפשרויות הטיפול התרופתי באי-שקט בחולי דמנציה כוללות תרופות אנטי-דכאוניות, תרופות אנטיפסיכוטיות (כגון ריספרידון, אולנזפין וכד') או תרופות הרגעה ממשפחת הבנזודיאזפינים (כמו לוריוון או ואבן). תרופות אלו יעילות לעתים, אולם כרוכות בסיכון (נפילות, הגדלת סיכון למוות או אירועים מוחיים, החמרת המצב הקוגניטיבי), ולכן יש לשקול את השימוש בהן כנגד התועלת הצפויה. לאחרונה אושרה התרופה האנטיפסיכוטית רקסולטי (Brexipiprazol) לטיפול במצבי אי-שקט בחולים הסובלים ממחלת אלצהיימר. הכללים והשיקולים החלים על שאר התרופות האנטיפסיכוטיות בחולים עם דמנציה תקפים גם לגביה.

קנביס רפואי: משרד הבריאות אישר התוויה של הטיפול בקנביס רפואי (תכשירים עשירים ב- CBD ולא ב-THC) לחולים עם דמנציה הסובלים מהפרעות התנהגות קשות שלא הגיבו לטיפולים המקובלים. 

הפרעות שינה נפוצות הקשורות לדמנציה והמלצות לטיפול: רבים מהמבוגרים סובלים מבעיות שינה, אך לאנשים עם דמנציה לרוב קשה יותר. הפרעות שינה נוטות להחמיר, עם ההחמרה בחומרת הדמנציה, ולהשפיע על עד 25% מהאנשים עם דמנציה בדרגת חומרה קלה-בינונית ועל כ-50% מהאנשים המתמודדים עם דמנציה קשה. 

הפרעות השינה הנפוצות כוללות: 

* ישנוניות יתר במהלך היום ונדודי שינה שביטוים קושי להירדם, שינה לא רצופה ויקיצה מוקדמת. הסתמנות נוספת בדמנציה היא תסמונת בין הערביים  sundown syndrome המופיעה בעיקר לקראת הערב או במהלך הלילה. החולים עלולים  להרגיש נסערים, חרדים, אגרסיביים ומבולבלים. קורה שמשוטטים במהלך הלילה, והדבר מעלה את הסיכון לנפילות ולפציעות.

* דום נשימה חסימתי בשינה נפוץ גם כן באנשים עם דמנציה. דום נשימה חסימתי בשינה מתבטא בהפסקות חוזרות של הנשימה במהלך השינה, התעוררויות ליליות ושינה לא מרעננת.

* הפרעת התנהגות בשנת REM (REM sleep Behavior Disorder): שנת REM (ראשי תיבות של "תנועות עיניים מהירות") היא שלב השינה במהלכו אנו חולמים. במהלך שלב REM בריאה, הגוף מצוי במצב של שיתוק גפיים. אצל הסובלים מהפרעה בשנת ה-REM, שיתוק השרירים אינו קורה, והדבר גורם לתנועתיות יתר ( נפנוף ידים, רגלים, נפילות). הפרעה בשנת REM שכיחה בדמנציה עם גופיפי לוי. 

הפרעות שינה פוגמות באיכות חייו של החולה ומכבידות על המטפל. על מנת לשפר את איכות השינה מומלץ: 

* לטפל במחלות רקע: לעיתים מצבים כמו דיכאון, דום נשימה בשינה או תסמונת רגליים חסרות מנוחה גורמים לבעיות שינה.

* שמירה על שגרת יום, מועדים קבועים לאכילה, התעוררות והליכה לישון נמצאו מועילים.

* יש להימנע משימוש בחומרים ממריצים כמו אלכוהול, קפאין וניקוטין, העשויים לגרום לערנות יתר. מומלץ להגביל את השימוש בחומרים אלה, במיוחד בלילה. 

* מומלץ להימנע מצפייה בטלוויזיה במהלך תקופות ערות בלילה.

* פעילות גופנית מומלצת ונמצאה מועילה לשיפור איכות השינה.   

* מומלץ להגביל את משך התנומות במהלך היום (לא יותר משעת שינה אחת).  

* אווירה רגועה בערב משפרת את איכות השינה. קריאה בקול רם, השמעת מוזיקה מרגיעה,  טמפרטורת חדר נוחה נמצאו משפרים את איכות השינה. 

* תאורה: שהייה באור בהיר בשעות הערב נמצאה ממתנת  הפרעות במחזור שינה-ערות באנשים עם דמנציה. תאורה מספקת במהלך הלילה נמצאה מפחיתה  אי-שקט והתנהגות אגרסיבית בסביבה חשוכה. חשיפה קבועה לאור יום עשויה לטפל במצבים של היפוך יום ולילה.

* טיפול תרופתי: חלק מתרופות נוגדות הדיכאון, כמו בופרופיון וונלפקסין, עלולות לגרום לנדודי שינה. מעכבי כולינסטרז, כמו דונפזיל, יכולים לשפר תסמינים קוגניטיביים והתנהגותיים אצל אנשים עם אלצהיימר אך גם לגרום לנדודי שינה. נטילת התרופה, לא יאוחר מארוחת הערב, לרוב תשפר את השינה. בנושאי טיפול תרופתי יש להיוועץ ברופא.

* טיפול במלטונין: מלטונין עשוי לשפר את איכות השינה ולהפחית תסמונת בין הערביים  אצל אנשים המתמודדים עם דמנציה.

* תרופות שינה:  על אף היעדר תימוכין בספרות לשימוש בתרופות שינה בחולים עם דמנציה, בפועל, נעשה לעיתים קרובות שימוש בתרופות ממשפחת הבנזודיאזפינים (לדוגמה בונדורמין), משפחות אחרות (לדוגמה זולפידם), מלטונין, תרופות אנטיפסיכוטיות (לדוגמה סרוקואל) או תרופות אנטידכאוניות (לדוגמה מירו). לאחרונה משווקת בארץ התרופה (Dayvigo Lemborexant)  שמנגנון פעולתה שונה משל התרופות האחרות. Dayvigo מצמצמת את הדחף לערנות יתר ועשויה להועיל לאנשים המתקשים להירדם ו/או הסובלים מנדודי שינה. 

המלצה: טרם ההחלטה על טיפול תרופתי בהפרעות שינה יש להיוועץ ברופא ולוודא שאין סיבה אחרת להפרעת שינה (לדוגמה קוצר נשימה בגין אי ספיקת לב) או היעדר היגיינת שינה (שינה מרובה במהלך היום). בכל מקרה של מתן תרופות לשינה, ולא משנה באיזה מנגנון, יש לעקוב אחר עייפות יתר במהלך היום ולוודא שאין ירידה ביציבות ועליה בסיכון לנפילות.

תרופות לטיפול בתסמינים קוגניטיביים והתנהגותיים 

הטיפולים הקיימים מבוססים על הידוע לגבי הפתולוגיה במחלת אלצהיימר. מחלת אלצהיימר מאופיינת במשקעים של החלבונים בתא-עמילואיד ופוספו-טאו, הנחשבים טוכסיים לתאי המוח. הנזק התאי משבש את פעילות התאים ואת יכולתם להפריש מוליכים עצביים (נוירוטרנסמיטרים). נוירוטרנסמיטרים הם מולקולות האחראיות על הקשר בין תאי העצב במוח.   

בשלבים מוקדמים של מחלת אלצהיימר מתרחשת פגיעה בתאים האחראיים על הפרשת המוליך העצבי אצטיל כולין. המחסור באצטיל כולין מקביל להתדרדרות בריכוז ובזיכרון ומחמיר עם התקדמות מחלת אלצהיימר. 

Donepezil, Rivastigmin, Remenil

התרופות דונפזיל (אריצפט, אסנטה, ממוריט, דונפזיל), ריבסטיגמין (אקסלון בקפסולות ובמדבקות וגלנטמין (רמיניל) מעלות את רמת האצטיל כולין במוח על ידי עיכוב פירוקו. אצטיל כולין מתפרק באופן טבעי על ידי זרז הקרוי אצטיל-כולין אסטרז. התרופות הנ"ל מעכבות זרז זה ולכן קרויות מעכבי אצטיל כולין אסטרז.

תופעות הלוואי המשותפות לתרופות אלו כוללת בחילות, הקאות, שלשולים והזעת יתר ותלויות בדרך כלל במינון. עלייה הדרגתית במינון ו/או החלפה למעכב אחר, או לתכשיר הניתן בדרך שונה, לדוגמה מדבקות, מועילים במניעתן. במחקרים קליניים הודגמה הטבה בתפקודי הקשב, הריכוז והזיכרון בחולי אלצהיימר מטופלים. השפעת התרופות היא כשנתיים ולעתים יותר. הטיפול עשוי לדחות את הצורך באשפוז החולה במוסד סיעודי. יעילות מתונה של תכשירים אלו הוכחה גם בחולים הסובלים מדמנציה וסקולרית ומדמנציה עקב גופיפי לוי. מעכבי אצטילכולין אסטראז מאושרים בישראל לטיפול במחלת אלצהיימר בלבד, כלולים בסל הבריאות ונמכרים תחת שמות מסחריים שונים.

Memantin

מוליך עצבי נוסף שפעולתו משתבשת הוא הגלוטאמט. הגלוטאמט הוא אחד הנוירוטרנסמיטורים השכיחים (כמותית) במוח. פעילותו היא לגרות את תאי המוח לפעולה. עם התקדמות המחלה, והרס תאים במוחם של החולים במחלת אלצהיימר, הופכת פעילותו של הגלוטאמט לרעילה. התרופה ממנטין (ממוקס, אביקסה, נמדה, אקסורה) מעכבת את קולטני הגלוטמאט ובולמת את ההשפעה הפתולוגית של עליית רמת הגלוטאמט על תפקוד תאי המוח. נמצא, כי טיפול בממנטין מאט את ההתדרדרות הקוגניטיבית ומשפר את ההפרעה ההתנהגותית בחולים הסובלים מדמנציה בדרגת חומרה בינונית עד קשה. תופעות לוואי נפוצות: כאבי בטן, שלשול ואי שקט. התרופה אינה כלולה בסל הבריאות. הקופות משתתפות חלקית במימון התרופה, בדרך כלל באמצעות הביטוחים המשלימים .

תרופות מרשם ותוספי מזון:    

מיצוי מעלי הצמח גינקו בילובה: לגינקו בילובה השפעה מיטיבה על מערכת המוליכים העצביים. בישראל רשום התכשיר Egb761 צרבונין, תמצית מדודה ואיכותית של עלי הצמח גינקו בילובה, כתרופת מרשם למצבים של ירידה קוגניטיבית במבוגרים. החומר בטוח יחסית לשימוש. דווח על נטייה לדמם. צרבונין אינה כלולה בסל הבריאות בישראל. ניתן לרכוש תוספי תזונה של הצמח גינקו בילובה ללא מרשם.

פוספטידיל–סרין phosphatidylserine: משווק בישראל כתוסף תזונה. נבדק במספר מחקרים במבוגרים עם תלונות קוגניטיביות, בנבדקים עם ירידה קוגניטיבית קלה ובאלו אשר אובחנו עם דמנציה. בחלק מהמחקרים נמצא שיפור קל בביצועים במבחנים קוגניטיביים ובתפקודי היום-יום. החומר בטוח יחסית לשימוש. פוספטידיל-סרין אינו כלול בסל הבריאות בישראל.

נכון להיום, היעילות הקלינית של תוספי מזון נוספים לא נבדקה.

תרופות ייעודיות  לטפול בגורם המחלה ושינוי מהלכה  Disease modifying therapies

תרופות ייעודיות לטיפול במחלות הגורמות לדמנציה מצויות בשלבי מחקר. בשלב הנוכחי התכשירים, שהוכיחו יעילות קלינית, ייעודיים לטיפול במחלת אלצהיימר. 

מתוך הנחה, כי החלבון עמילואיד-בתא רעיל ומזיק לתאי המוח, פותחו תרופות ייעודיות לסילוק ו/או הפחתת ריכוז חלבון זה ברקמת המוח במנגנון חיסוני (נוגדנים כנגד החלבון עמילואיד בתא). 

Aducanumab. התרופה פותחה על ידי חברות התרופות Biogen ו-Eisai.

התכשיר אושר לשימוש על ידי ה-FDA בחודש יוני 2021 בתהליך מזורז. חברת ביוג'ן הפסיקה את הייצור והשימוש בתרופה בחודש ינואר 2024, ודיווחה כי הפסקת היצור נעשה עקב בעיות כספיות. אדוקנומב הייתה התרופה הראשונה אשר הראתה, הן פינוי של משקעי עמילואיד מהמוח והן האטה בקצב ההתדרדרות הקוגניטיבית, בחולים שאובחנו כסובלים ממחלת אלצהיימר בדרגת חומרה קלה. על רקע תוצאות לא אחידות במחקרי הרישום שלה היא לא התקבלה על ידי הקהילייה הרפואית, וכאמור ייצור התכשיר אדוקנומב הופסק. 

Lecanemab. התרופה פותחה על ידי חברת Eisai  ומשווקת בשם Leqembi. התכשיר אושר על ידי ה-FDA תחילה בתהליך מזורז בינואר 2023. בחודש יולי 2023  לקנמב הפך לתכשיר, הראשון אי-פעם, שקיבל אישור FDA מלא לטיפול במחלת אלצהיימר במנגנון סילוק משקעי עמילואיד באמצעות נוגדנים.  לקמבי נרשם לשימוש בישראל בחודש יולי 2024. ה EMA (European Medicine Agency)  לא אישר את התכשיר לשיווק באירופה. לקנמב נבדק במחקר כפול סמיות רב מרכזי ב-1795 אצל חולים שאובחנו כסובלים ממחלת אלצהיימר בדרגת חומרה של ירידה קוגניטיבית מתונה או דמנציה קלה. 
תוצאות המחקר CLARITY-AD, שנמשך 18 חודשים, הדגימו האטה בקצב ההתדרדרות הקוגניטיבית והתפקודית במטופלים בלקנמב (ב-27% במדד הקוגניטיבי ו-37%  במדד התפקודי). נתון זה משתווה לעיכוב התקדמות של כשישה חודשים במהלך חודשי המחקר. תת-מחקר, שבדק את השפעת הלקנמב על עומס החלבון עמילואיד ברקמת המוח, הדגים פינוי משמעותי של החלבון הטוכסי. במהלך הטיפול  דווח על תופעות לוואי, מרביתן קשורות למתן התרופה בעירוי וחלקן קשורות לפינוי העמילואיד מרקמת המוח (אירועים של בצקת ודימום). נמצא כי נשאים הומוזיגוטיים לגן  ApoE4 (נושאים שני עותקים מגן זה) מצויים בסיכון מוגבר לתופעות לוואי ודימומים מוחיים. כדי להימנע מתופעות לוואי יש לבצע בדיקות MRI מוח לפני ובמהלך הטיפול, על מנת לזהות בצקת ודימומים ברקמת המוח ולטפל בהתאם. 
ניתן לקבל טיפול בלקנמב (לקמבי) במרפאות זיכרון בישראל. הטיפול אינו כלול בסל הבריאות. על מנת להימנע מתופעות לוואי יש לבחור את האנשים המתאימים לטיפול בקפידה.

Donanemab: התרופה פותחה על ידי חברת Eli Lilly ומשווקת בשם Kisunla. ב-17 ביולי 2023 פרסמה חברת  Eli Lilly  את תוצאות מחקר  TRAILBLAZER-ALZ 2 שמצא, כי בחולים מאובחנים כסובלים ממחלת אלצהיימר בשלביה הקליניים הראשוניים, טיפול בדוננמב מקטין במידה משמעותית סטטיסטית את ההתדרדרות הקלינית במהלך 76 שבועות הטיפול. התרופה אושרה לשימוש קליני ע"י ה-FDA האמריקאי ביולי 2024.

המלצה: רק רופא מוסמך לקבל החלטה בנוגע לטיפול בתרופות. מומלץ להיוועץ ברופא מומחה לפני החלטה על טיפול בתרופות חדשות או ניסיוניות.

הרשום מעלה מהווה תמצית בלבד ואינו יכול לשמש תחליף לאבחנה

או בחירת הטיפול המתאים ע"י הרופא המטפל.
אזהרה! כל התרופות חייבות במרשם רופא!